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Prädiktive ICU-Marker für das chronische Post-Intensive-Care-Syndrom (PICS)

Eine domänenspezifische, evidenzgewichtete Übersicht

Scope-Hinweis. Dieser Beitrag ist eine methodische Literaturübersicht zur Vorhersage des chronischen, nach Entlassung fortbestehenden Post-Intensive-Care-Syndroms (PICS). Er behandelt ausdrücklich nicht die akute Prognose (Mortalität, Organversagen) während des Intensivaufenthalts. Alle hier referierten Marker werden ausschließlich gegen post-discharge-Outcomes in den drei PICS-Domänen (physisch, kognitiv, mental) bewertet. Diese Eingrenzung ist inhaltlich, nicht kosmetisch: Ein Marker kann das akute Geschehen exzellent abbilden und für das chronische Syndrom dennoch wertlos sein — das cholinerge System ist genau dafür das Lehrstück.

Das Wichtigste vorab

• Die belastbarste prädiktive Evidenz besteht für die Delirdauer (kognitive Domäne) und für S100B/E-Selektin (kognitiv + funktionell, die einzigen Marker mit sauberen adjustierten Effektgrößen samt 95-%-Konfidenzintervall). Kein Blutbiomarker erreicht bislang eine validierte, inkrementelle Vorhersagekraft (ΔAUC, NRI, IDI) über etablierte Scores oder Albumin für eine spezifische PICS-Domäne.
• Das cholinerge System (Butyrylcholinesterase/BChE, Acetylcholinesterase/AChE) sagt zuverlässig das akute Delir bzw. die sepsis-assoziierte Enzephalopathie und die Kurzzeit-Mortalität voraus, nicht aber die post-discharge PICS-Kognition — eine zentrale, unterberichtete Akut-vs.-Chronisch-Dissoziation.
• Die größte Evidenzlücke: Es existiert keine publizierte Arbeit, die eine formale Trajektorien-Modellierung (group-based trajectory modeling, GBTM) eines Blutbiomarkers zur Vorhersage einer einzelnen PICS-Domäne anwendet. Wo „Trajektorie“ beansprucht wird, ruht die Vorhersagekraft fast immer auf einer Einzelmessung, und die formal getestete Änderungskomponente (Δ) ist wiederholt nicht signifikant.

Hintergrund: Warum PICS so schwer vorherzusagen ist

PICS wurde von der Society of Critical Care Medicine als neu auftretende oder sich verschlechternde Beeinträchtigung in physischer, kognitiver oder mentaler Funktion nach kritischer Erkrankung definiert, die über den Akutaufenthalt hinaus persistiert [1]. Es gibt keine Konsens-Operationalisierung: Jede Studie misst ein anderes Outcome mit einem anderen Instrument und einer anderen Schwelle. Das ist die zentrale methodische Einschränkung der gesamten Literatur — studienübergreifende Summenwerte sind irreführend, weshalb diese Übersicht strikt nach Domäne trennt und die Operationalisierung jeder Studie ausweist.

Die SCCM-Konsensuskonferenz zur Prädiktion empfiehlt serielle Assessments ab zwei bis vier Wochen nach Entlassung: kognitiv das Montreal Cognitive Assessment (MoCA), mental die Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) und die Impact of Event Scale-Revised (IES-R), physisch den 6-Minuten-Gehtest und den EuroQol-5D-5L [2]. Das Kernfazit der Konferenz: Die vorhandenen Instrumente reichen nicht aus, um PICS zuverlässig vorherzusagen [2]. Prädiktoren werden zeitlich gegliedert — vor (Frailty, vorbestehende Einschränkung), während (Delirdauer, Sepsis, ARDS) und nach (frühe Angst-, Depressions-, PTSD-Symptome) der Erkrankung [2].

Zum Überlappungsmuster: In einer Kohorte von 406 Überlebenden (Median-Alter rund 60 Jahre) hatten 64 % nach drei und 56 % nach zwölf Monaten mindestens ein PICS-Problem; Probleme in allen drei Domänen gleichzeitig traten nur bei 6 % (3 Monate) bzw. 4 % (12 Monate) auf [3]. Die Domänen sind also weitgehend dissoziiert — ein Argument gegen jeden eindimensionalen Marker.

Strukturierte Übersicht: Marker × Domäne × Kennzahl × Evidenzstärke

Marker	Domäne	Studie (Design, n, Population, Follow-up)	Prädiktive Kennzahl	Adjustierung / Evidenzstärke
Delirdauer (CAM-ICU)	kognitiv	Pandharipande 2013, BRAIN-ICU (prosp. Kohorte, n=821, resp. Versagen/Schock, 3+12 Mo)	längere Dauer → schlechtere globale Kognition, P=0,001 (3 Mo), P=0,04 (12 Mo)	multivariabel adjustiert. Hoch, aber nur p-Werte
S100B	kognitiv + funktionell	Hughes 2018, BRAIN-ICU-Substudie (n=419, <72 h)	RBANS −1,86 (95-%-KI −3,52 bis −0,20) bei 12 Mo (75. vs. 25. Perzentil)	multivariabel adjustiert. Moderat (kleiner Effekt)
E-Selektin	kognitiv + funktionell	Hughes 2018 (s. o.)	RBANS −1,80 (95-%-KI −3,07 bis −0,53) bei 3 Mo	multivariabel adjustiert. Moderat
UCHL1	kognitiv	Hughes 2018 (s. o.)	nichtlineare (U-förmige) Assoziation, P=0,02 (3 Mo), nicht 12 Mo	adjustiert. Schwach
BDNF, PAI-1	kognitiv	Hughes 2018 (s. o.)	keine Assoziation	Negativbefund
IL-6 + IL-10	kognitiv	Maciel 2019 (retrosp., n=92, mixed ICU, Median 48 Mo)	>25. Perzentil beider → schlechtere Kognition, kein Effekt auf Barthel	adjustiert. Schwach–moderat
IL-6 / CRP / IL-33	mental	Rocha/Dal-Pizzol 2023 (prosp., n=65, mixed ICU)	IL-6 → Depression; CRP, IL-33, Beatmung → Angst	überwiegend univariat
Delir	kognitiv	Rocha/Dal-Pizzol 2023 (s. o.)	einzige Variable unabhängig mit Langzeit-Kognition	multivariabel. Moderat
Albumin↓ + Harnstoff↑	physisch	Ohbe 2022 (retrosp. multizentr., n=19.846, Entlassung)	Modelle AUC >0,86; Barthel ≤60 bei 33 %	Variablen-Wichtigkeit im ML-Modell. Moderat–hoch (Modell)
Plasma-Myostatin↓	physisch + kognitiv	Shirahata 2025 (prosp., n=77, Sepsis, 6 Mo)	Tag 1 → Kognition AUC 0,70; Tag 6–7 → physisch AUC 0,76	klein, monozentrisch. Schwach
Serum-Metabolom	physisch	Haastrup 2025 (retrosp., n=70, ARF, 6 Mo)	Entlass-Metaboliten → SPPB AUROC 0,88 (kreuzvalidiert)	nicht durch APACHE III erklärt. Schwach–moderat (explorativ)
Neurofilament (NfH)	physisch (ICU-AW)	Wieske 2014 (Pilot, n=77)	Peak-AUC 0,85 (95-%-KI 0,72–0,97); vor Kraftmessung AUC 0,57–0,59	konkurrent-diagnostisch, NICHT prädiktiv
NfL (Plasma)	kognitiv/Delir	Page 2022, MoDUS (RCT-Substudie, n=142)	Tag-1-NfL 96,5 vs. 37,8 pg/ml bei ≥2 Delirtagen, P=0,002; AUC 0,74→0,81	Δ Tag 1→3 nicht prädiktiv; keine Korrelation 6-Mo-Kognition (n=42). Schwach für PICS
AChE	Delir (akut)	Hughes 2022 (prosp., n=272, resp. Versagen/Schock, 6 Mo)	tägl. AChE → Delir am selben Tag, OR 1,64 (95-%-KI 1,11–2,43), P=0,045	negativ für post-discharge PICS
BChE	Delir / Mortalität	Hughes 2022 (s. o.); Zivkovic 2018 (Sepsis, 90 Tage)	niedriges Aufnahme-BChE → weniger delir-/komafreie Tage, P=0,048; Mortalität-Cutoff 1,661 kU/L, AUC 0,7	metrik-/kontextabhängig; Mortalität, nicht PICS
APACHE II / PREDELIRIC	alle (HABC-M)	Gravante 2025 (prosp., n=90, chirurg./Leber-Tx-ICU, 30 Tage)	PREDELIRIC B=3,11 (kognitiv, P=0,007), B=7,12 (funktionell)	multivariable Regression. Schwach (klein, Selbstbericht)

Domäne Kognitiv

Die Delirdauer ist der stärkste und am besten replizierte Prädiktor. In der BRAIN-ICU-Kohorte (n=821, respiratorisches Versagen oder Schock) hatten 6 % eine Baseline-Beeinträchtigung, 74 % entwickelten ein Delir; nach drei Monaten lagen 40 % der Patient*innen 1,5 Standardabweichungen unter dem Bevölkerungsmittel (vergleichbar mit moderatem Schädel-Hirn-Trauma), 26 % zwei Standardabweichungen darunter (vergleichbar mit mildem Alzheimer); nach zwölf Monaten 34 % bzw. 24 % [4]. Längere Delirdauer war unabhängig mit schlechterer globaler Kognition (P=0,001 bei 3 Mo; P=0,04 bei 12 Mo) und Exekutivfunktion (P=0,004; P=0,007) assoziiert; Sedativa- und Analgetikagebrauch war nicht konsistent assoziiert [4]. Wichtiger Vorbehalt: Diese Schlüsselassoziationen werden nur als p-Werte berichtet, nicht als adjustierte Effektgrößen mit Konfidenzintervall.

Die neuronalen und endothelialen Biomarker liefern die einzigen sauber berichteten adjustierten Effektgrößen mit Konfidenzintervall [5]. Im Vergleich 75. vs. 25. Perzentil senkte höheres S100B die RBANS-globale Kognition um 1,86 Punkte (95-%-KI −3,52 bis −0,20) bei zwölf Monaten, höheres E-Selektin um 1,80 Punkte (95-%-KI −3,07 bis −0,53) bei drei Monaten [5]. UCHL1 war nichtlinear assoziiert; BDNF und PAI-1 nicht; kein Marker war mit Exekutivfunktion assoziiert [5]. Die Effekte sind real, aber klein, und das Zwölf-Monats-KI für E-Selektin überlappt die Null. Sensitivitätsanalysen zeigten, dass die Assoziationen nicht durch die Delirdauer mediiert waren [5].

Inflammation: Erhöhte IL-6 und IL-10 bei Entlassung waren mit schlechterer Langzeitkognition assoziiert, nicht aber mit dem funktionellen Status (Barthel) [6]. In der prospektiven Folgearbeit war von den ICU-Variablen nur das Delir unabhängig mit kognitiver Langzeitbeeinträchtigung assoziiert; IL-6 hing mit Depression, mechanische Beatmung, IL-33 und CRP mit Angst zusammen [7]. Das ist das wiederkehrende Muster: univariate Inflammationssignale verlieren nach Adjustierung gegenüber dem Delir an Bedeutung.

Domäne Physisch

Katabolismus-Marker in Frühprädiktionsmodellen: In 19.846 Patient*innen trat eine neu auftretende funktionelle Beeinträchtigung (Barthel-Index ≤60) bei 33 % auf; alle sechs Vorhersagemodelle erreichten in der temporalen Validierung eine AUC über 0,86, mit erniedrigtem Serum-Albumin und erhöhtem Blut-Harnstoff als neuen, wichtigen Frühprädiktoren [8]. Die eigenständige inkrementelle Leistung von Albumin allein über den Score wird allerdings nicht als ΔAUC oder NRI berichtet.

Myostatin und Metabolom sind vielversprechend, aber explorativ: niedriges Plasma-Myostatin an Tag 1 sagte kognitive (AUC 0,70), an Tag 6–7 physische Beeinträchtigung voraus (AUC 0,76) — kontraintuitiv in der Richtung, ohne formales Trajektorien-Modell, in kleiner monozentrischer Kohorte [9]. Bei Entlassung gemessene Serum-Metaboliten sagten die physische Funktion voraus (AUROC 0,88, kreuzvalidiert), unabhängig von der initialen Krankheitsschwere [10].

Neurofilament — ein entscheidender Vorbehalt: Peak-Neurofilamentwerte diskriminierten die ICU-erworbene Schwäche gut (AUC 0,85; 95-%-KI 0,72–0,97), aber vor dem Zeitpunkt der Kraftmessung waren sie nicht diagnostisch (AUC 0,57–0,59) [11]. Dieser Marker ist damit konkurrent-diagnostisch, nicht prospektiv-prädiktiv — eine in Übersichtsarbeiten oft verwischte Unterscheidung.

Domäne Mental Health

In ARDS-Überlebenden (n=698) lagen substanzielle Symptome von Depression bei 36 %, Angst bei 42 % und PTSD bei 24 % nach sechs Monaten vor, nahezu unverändert nach zwölf Monaten [12]. Prädiktoren waren jüngeres Alter, weibliches Geschlecht, Arbeitslosigkeit vor Aufnahme, Alkoholmissbrauch und höhere Opioidgabe in der ICU; Krankheitsschwere und ICU-Aufenthaltsdauer waren nicht assoziiert [12]. Eine Zwei-Jahres-Kohorte bestätigte vergleichbare Prävalenzen und zeigte, dass bessere körperliche Funktion mit höherer Remissionswahrscheinlichkeit einherging [13]. In der mentalen Domäne überwiegen also soziodemografische und vorbestehende Faktoren gegenüber ICU-spezifischen Markern.

Das cholinerge System (BChE/AChE) und die PICS-Kognition

Der entscheidende Befund stammt aus der besten longitudinalen Datenlage [14]: 272 Kritischkranke mit respiratorischem Versagen oder Schock, AChE und BChE an den Tagen 1, 3, 5 und 7, Follow-up bis sechs Monate. Höhere tägliche AChE-Werte erhöhten die Odds für ein Delir am selben Tag (OR 1,64; 95-%-KI 1,11–2,43; P=0,045); AChE pro Gramm Hämoglobin und BChE waren nicht mit dem Delir-Mentalstatus assoziiert; niedriges Aufnahme-BChE ging mit weniger delir- und komafreien Tagen einher (P=0,048) [14]. Entscheidend: Cholinesterase-Aktivität während der kritischen Erkrankung ist mit Delir assoziiert, nicht mit Outcomes nach Entlassung — die Marker waren nicht mit kognitiver Beeinträchtigung, Behinderung oder Lebensqualität nach Entlassung assoziiert [14]. Zu beachten ist die interne Inkonsistenz: Das Signal bestand nur für unnormalisiertes AChE.

In der Sepsis zeigte sich eine anhaltende BChE-Reduktion bei 90-Tage-Nonsurvivors mit einem kritischen Schwellenwert von 1,661 kU/L (AUC 0,7) [15] — der Diskriminator beruht jedoch auf einer Aufnahme-Einzelmessung, und der Endpunkt ist die Mortalität, nicht eine PICS-Domäne. In der Kardiochirurgie ist die Evidenz direkt gegenläufig: postoperatives AChE/BChE unterschied nicht zwischen Patient*innen mit und ohne postoperatives Delir [16]; eine größere Kohorte bestätigte, dass weder prä- noch postoperatives BChE unabhängig mit dem Delir assoziiert war und — die Trajektorien-Hypothese direkt widerlegend — der prä-zu-post-operative BChE-Abfall ebenfalls nicht (P=0,327), wobei univariate Assoziationen nach Adjustierung verschwanden [17]. Die Kontextabhängigkeit zeigt eine Arbeit zur viralen versus nicht-viralen Sepsis, in der niedrigeres AChE und BChE nur in der viralen Subgruppe mit Enzephalopathie und Mortalität assoziiert war [18].

Analog die NfL-Befunde [19]: Tag-1-NfL war bei Patient*innen mit mindestens zwei Tagen Delir oder tiefer Sedierung höher (96,5 vs. 37,8 pg/ml; P=0,002); für die Sechs-Monats-Mortalität stieg die AUC durch Hinzunahme von Tag-1-NfL von 0,74 auf 0,81. Aber die Änderung zwischen Tag 1 und 3 war nicht prädiktiv, und es bestand keine signifikante Korrelation mit der Sechs-Monats-Kognition (bei allerdings nur 42 Patient*innen, unterpowert) [19].

Synthese

Über alle drei Domänen zeichnet die belastbarste Evidenz ein konsistentes, aber ernüchterndes Bild: Während des ICU-Aufenthalts erhobene Marker prädizieren primär die akute Hirnfunktionsstörung (Delir, sepsis-assoziierte Enzephalopathie) und die Kurzzeit-Mortalität — nicht zuverlässig die chronische PICS-Manifestation. In der am besten untersuchten kognitiven Domäne ist die Delirdauer der einzige modifizierbare Prädiktor mit hoher, replizierter Evidenz; S100B und E-Selektin sind die einzigen Marker mit sauberen adjustierten Effektgrößen, allerdings mit kleinen, teils KI-überlappenden Effekten. Die inflammatorische Hypothese kollabiert nach Adjustierung häufig zugunsten des Delirs. In der physischen Domäne sind Katabolismus-Marker innerhalb multivariabler Modelle wertvoll, ihre eigenständige inkrementelle Leistung ist aber nicht quantifiziert. In der mentalen Domäne dominieren soziodemografische und vorbestehende Faktoren.

Das cholinerge System verdichtet die zentrale Kontroverse: BChE und AChE tracken robust das akute Delir und die Mortalität, versagen aber bei der Vorhersage der post-discharge PICS-Kognition und sind in der Kardiochirurgie wiederholt negativ. Das Signal ist metrikabhängig (AChE vs. BChE vs. AChE-pro-Hämoglobin) und kontextabhängig (viral vs. nicht-viral; Sepsis vs. Kardiochirurgie), konfundiert durch Lebersynthese, Transfusion und Flüssigkeitsverschiebungen. Diese Widersprüche werden hier bewusst nicht geglättet: Die positive Sepsis-Evidenz und die negative Kardiochirurgie-Evidenz koexistieren und verweisen am ehesten auf unterschiedliche Pathomechanismen.

Übergreifend gilt: Wo „Trajektorie“ beansprucht wird, ruht die Vorhersagekraft fast immer auf einer Einzelmessung; die formal getestete Änderungskomponente ist wiederholt nicht signifikant. Eine echte longitudinale Trajektorien-Modellierung eines Biomarkers zur domänenspezifischen PICS-Prädiktion fehlt vollständig.

Was das praktisch heißt

Sofort umsetzbar ist nur eines: die Delirdauer als stärksten modifizierbaren kognitiven Prädiktor aktiv minimieren (tägliches CAM-ICU-Monitoring, ABCDEF-Bundle, Sedierungsreduktion, frühe Mobilisation) und das SCCM-Screening-Set ab zwei bis vier Wochen nach Entlassung seriell anwenden, priorisiert bei Hochrisikopatient*innen. Kein Blutbiomarker ist für die Einzelfall-Prädiktion reif. Für die Forschung gilt ein klarer Maßstab: Bevor ein Marker klinisch eingeführt wird, sollte er einen inkrementellen Wert über einen etablierten Score und Albumin demonstrieren — als Größenordnung ein ΔAUC über 0,05 mit positivem NRI oder IDI, extern validiert. Bis dahin bleiben diese Marker Werkzeuge der Mechanismus-Forschung, keine prädiktiven Instrumente.

Die drei größten offenen Fragen

1. Trajektorie vs. Einzelmessung: Können longitudinale Biomarker-Verläufe (Nadir und Wiederanstieg) mittels formaler Trajektorien-Modellierung eine spezifische PICS-Domäne besser vorhersagen als eine Einzelmessung? Dazu existiert bislang keine publizierte Studie.
2. Inkrementeller Wert: Bieten neuronale und endotheliale Marker einen messbaren inkrementellen Wert (ΔAUC, NRI, IDI) über etablierte Scores und Albumin hinaus für die domänenspezifische Prädiktion? Die vorhandenen Studien berichten diese Kennzahlen praktisch nie.
3. Akut-Chronisch-Dissoziation: Warum dissoziieren cholinerge Marker zwischen der Vorhersage des akuten Delirs und der chronischen PICS-Kognition — distinkte biologische Mechanismen oder Mess- und Confounding-Artefakte?

Quellen

Recherche unter anderem über PubMed; tragende Aussagen mit DOI. Die drei Anker-Referenzen [2, 4, 14] wurden gegen das jeweilige PubMed-Abstract verifiziert.

1. Needham DM, Davidson J, Cohen H, et al. Improving long-term outcomes after discharge from intensive care unit: report from a stakeholders‘ conference. Crit Care Med. 2012;40(2):502–509. https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e318232da75
2. Mikkelsen ME, Still M, Anderson BJ, et al. Society of Critical Care Medicine’s International Consensus Conference on Prediction and Identification of Long-Term Impairments After Critical Illness. Crit Care Med. 2020;48(11):1670–1679. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000004586
3. Marra A, Pandharipande PP, Girard TD, et al. Co-Occurrence of Post-Intensive Care Syndrome Problems Among 406 Survivors of Critical Illness. Crit Care Med. 2018;46(9):1393–1401. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000003218
4. Pandharipande PP, Girard TD, Jackson JC, et al. Long-term cognitive impairment after critical illness. N Engl J Med. 2013;369(14):1306–1316. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1301372
5. Hughes CG, Patel MB, Brummel NE, et al. Relationships between markers of neurologic and endothelial injury during critical illness and long-term cognitive impairment and disability. Intensive Care Med. 2018;44(3):345–355. https://doi.org/10.1007/s00134-018-5120-1
6. Maciel M, Benedet AL, Lunardelli EB, et al. Predicting Long-term Cognitive Dysfunction in Survivors of Critical Illness with Plasma Inflammatory Markers: a Retrospective Cohort Study. Mol Neurobiol. 2019;56(1):763–767. https://doi.org/10.1007/s12035-018-1166-x
7. da Rocha FR, Gonçalves RC, Prestes GS, et al. Biomarkers of neuropsychiatric dysfunction in intensive care unit survivors: a prospective cohort study. Crit Care Sci. 2023;35. https://doi.org/10.5935/2965-2774.20230422-en
8. Ohbe H, Goto T, Nakamura K, et al. Development and validation of early prediction models for new-onset functional impairment at hospital discharge of ICU admission. Intensive Care Med. 2022;48(6):679–689. https://doi.org/10.1007/s00134-022-06688-z
9. Shirahata A, Nakanishi N, Ono Y, et al. Utility of Plasma Myostatin as a Predictive Biomarker for Post Intensive Care Syndrome in Patients With Sepsis. Acute Med Surg. 2025;12(1):e70098. https://doi.org/10.1002/ams2.70098
10. Haastrup AI, Roberts JT, Gandotra S, et al. Metabolomic biomarkers predict long-term physical function in survivors of acute respiratory failure. Respir Res. 2025;27(1):4. https://doi.org/10.1186/s12931-025-03423-2
11. Wieske L, Witteveen E, Petzold A, et al. Neurofilaments as a plasma biomarker for ICU-acquired weakness: an observational pilot study. Crit Care. 2014;18(1):R18. https://doi.org/10.1186/cc13699
12. Huang M, Parker AM, Bienvenu OJ, et al. Psychiatric Symptoms in Acute Respiratory Distress Syndrome Survivors: A 1-Year National Multicenter Study. Crit Care Med. 2016;44(5):954–965. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000001621
13. Bienvenu OJ, Colantuoni E, Mendez-Tellez PA, et al. Cooccurrence of and remission from general anxiety, depression, and posttraumatic stress disorder symptoms after acute lung injury: a 2-year longitudinal study. Crit Care Med. 2015;43(3):642–653. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000000752
14. Hughes CG, Boncyk CS, Fedeles B, et al. Association between cholinesterase activity and critical illness brain dysfunction. Crit Care. 2022;26(1):377. https://doi.org/10.1186/s13054-022-04260-1
15. Zivkovic AR, Decker SO, Zirnstein AC, et al. A Sustained Reduction in Serum Cholinesterase Enzyme Activity Predicts Patient Outcome following Sepsis. Mediators Inflamm. 2018;2018:1942193. https://doi.org/10.1155/2018/1942193
16. John M, Ely EW, Halfkann D, et al. Acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in cardiosurgical patients with postoperative delirium. J Intensive Care. 2017;5:29. https://doi.org/10.1186/s40560-017-0224-1
17. Schlake K, Teller J, Hinken L, et al. Butyrylcholinesterase activity in patients with postoperative delirium after cardiothoracic surgery or percutaneous valve replacement: an observational interdisciplinary cohort study. BMC Neurol. 2024;24(1):80. https://doi.org/10.1186/s12883-024-03580-9
18. Neu C, Esper Treml R, Baumbach P, et al. Cholinesterase activities and sepsis-associated encephalopathy in viral versus nonviral sepsis. Can J Anaesth. 2024;71(3):378–389. https://doi.org/10.1007/s12630-024-02692-7
19. Page VJ, Watne LO, Heslegrave A, et al. Plasma neurofilament light chain protein as a predictor of days in delirium and deep sedation, mortality and length of stay in critically ill patients. EBioMedicine. 2022;80:104043. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2022.104043

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Predictive ICU markers for chronic Post-Intensive Care Syndrome (PICS)

A domain-specific, evidence-weighted review

Scope note. This article is a methodological literature review on the prediction of chronic, post-discharge Post-Intensive Care Syndrome (PICS). It explicitly does not address acute prognosis (mortality, organ failure) during the ICU stay. Every marker discussed is evaluated solely against post-discharge outcomes across the three PICS domains (physical, cognitive, mental). This boundary is substantive, not cosmetic: a marker can track the acute course excellently and still be worthless for the chronic syndrome — the cholinergic system is the textbook case.

Bottom line up front

• The most robust predictive evidence exists for delirium duration (cognitive domain) and for S100B/E-selectin (cognitive + functional, the only markers with clean adjusted effect sizes including 95% confidence intervals). No blood biomarker yet achieves validated, incremental predictive value (ΔAUC, NRI, IDI) over established scores or albumin for a specific PICS domain.
• The cholinergic system (butyrylcholinesterase/BChE, acetylcholinesterase/AChE) reliably predicts acute delirium or sepsis-associated encephalopathy and short-term mortality, but not post-discharge PICS cognition — a central, under-reported acute-versus-chronic dissociation.
• The largest evidence gap: there is no published work applying formal group-based trajectory modeling (GBTM) of a blood biomarker to predict a single PICS domain. Where a „trajectory“ is claimed, the predictive power almost always rests on a single measurement, and the formally tested change component (Δ) is repeatedly non-significant.

Background: why PICS is so hard to predict

PICS was defined by the Society of Critical Care Medicine as new or worsening impairment in physical, cognitive, or mental function after critical illness that persists beyond the acute hospitalization [1]. There is no consensus operationalization: each study measures a different outcome with a different instrument and a different threshold. This is the central methodological limitation of the entire literature — cross-study composite figures are misleading, which is why this review separates strictly by domain and reports each study’s operationalization.

The SCCM consensus conference on prediction recommends serial assessments from two to four weeks after discharge: the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) for cognition, the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) and the Impact of Event Scale-Revised (IES-R) for mental health, and the 6-minute walk test plus the EuroQol-5D-5L for physical function [2]. The conference’s core conclusion: existing tools are insufficient to reliably predict PICS [2]. Predictors are grouped temporally — before (frailty, pre-existing impairment), during (delirium duration, sepsis, ARDS), and after (early anxiety, depression, PTSD symptoms) the illness [2].

On the overlap pattern: in a cohort of 406 survivors (median age around 60), 64% had at least one PICS problem at three months and 56% at twelve months; problems in all three domains simultaneously occurred in only 6% (3 months) and 4% (12 months) [3]. The domains are therefore largely dissociated — an argument against any one-dimensional marker.

Structured overview: marker × domain × metric × strength of evidence

Marker	Domain	Study (design, n, population, follow-up)	Predictive metric	Adjustment / strength
Delirium duration (CAM-ICU)	cognitive	Pandharipande 2013, BRAIN-ICU (prosp. cohort, n=821, resp. failure/shock, 3+12 mo)	longer duration → worse global cognition, P=0.001 (3 mo), P=0.04 (12 mo)	multivariably adjusted. High, but p-values only
S100B	cognitive + functional	Hughes 2018, BRAIN-ICU substudy (n=419, <72 h)	RBANS −1.86 (95% CI −3.52 to −0.20) at 12 mo (75th vs 25th pct)	multivariably adjusted. Moderate (small effect)
E-selectin	cognitive + functional	Hughes 2018 (above)	RBANS −1.80 (95% CI −3.07 to −0.53) at 3 mo	multivariably adjusted. Moderate
UCHL1	cognitive	Hughes 2018 (above)	nonlinear (U-shaped) association, P=0.02 (3 mo), not 12 mo	adjusted. Weak
BDNF, PAI-1	cognitive	Hughes 2018 (above)	no association	Negative finding
IL-6 + IL-10	cognitive	Maciel 2019 (retrosp., n=92, mixed ICU, median 48 mo)	>25th pct of both → worse cognition, no effect on Barthel	adjusted. Weak–moderate
IL-6 / CRP / IL-33	mental	Rocha/Dal-Pizzol 2023 (prosp., n=65, mixed ICU)	IL-6 → depression; CRP, IL-33, ventilation → anxiety	mostly univariate
Delirium	cognitive	Rocha/Dal-Pizzol 2023 (above)	only variable independently linked to long-term cognition	multivariable. Moderate
Albumin↓ + urea↑	physical	Ohbe 2022 (retrosp. multicenter, n=19,846, discharge)	models AUC >0.86; Barthel ≤60 in 33%	variable importance in ML model. Moderate–high (model)
Plasma myostatin↓	physical + cognitive	Shirahata 2025 (prosp., n=77, sepsis, 6 mo)	day 1 → cognition AUC 0.70; day 6–7 → physical AUC 0.76	small, single-center. Weak
Serum metabolome	physical	Haastrup 2025 (retrosp., n=70, ARF, 6 mo)	discharge metabolites → SPPB AUROC 0.88 (cross-validated)	not explained by APACHE III. Weak–moderate (exploratory)
Neurofilament (NfH)	physical (ICU-AW)	Wieske 2014 (pilot, n=77)	peak AUC 0.85 (95% CI 0.72–0.97); before strength testing AUC 0.57–0.59	concurrent-diagnostic, NOT predictive
NfL (plasma)	cognitive/delirium	Page 2022, MoDUS (RCT substudy, n=142)	day-1 NfL 96.5 vs 37.8 pg/mL with ≥2 delirium days, P=0.002; AUC 0.74→0.81	Δ day 1→3 not predictive; no correlation with 6-mo cognition (n=42). Weak for PICS
AChE	delirium (acute)	Hughes 2022 (prosp., n=272, resp. failure/shock, 6 mo)	daily AChE → same-day delirium, OR 1.64 (95% CI 1.11–2.43), P=0.045	negative for post-discharge PICS
BChE	delirium / mortality	Hughes 2022 (above); Zivkovic 2018 (sepsis, 90 days)	low enrollment BChE → fewer delirium/coma-free days, P=0.048; mortality cutoff 1.661 kU/L, AUC 0.7	metric-/context-dependent; mortality, not PICS
APACHE II / PREDELIRIC	all (HABC-M)	Gravante 2025 (prosp., n=90, surgical/liver-Tx ICU, 30 days)	PREDELIRIC B=3.11 (cognitive, P=0.007), B=7.12 (functional)	multivariable regression. Weak (small, self-report)

Cognitive domain

Delirium duration is the strongest and best-replicated predictor. In the BRAIN-ICU cohort (n=821, respiratory failure or shock), 6% had baseline impairment and 74% developed delirium; at three months, 40% scored 1.5 standard deviations below the population mean (comparable to moderate traumatic brain injury) and 26% two standard deviations below (comparable to mild Alzheimer’s disease); at twelve months, 34% and 24% respectively [4]. Longer delirium duration was independently associated with worse global cognition (P=0.001 at 3 mo; P=0.04 at 12 mo) and executive function (P=0.004; P=0.007); sedative and analgesic use was not consistently associated [4]. Important caveat: these key associations are reported only as p-values, not as adjusted effect sizes with confidence intervals.

The neuronal and endothelial biomarkers provide the only cleanly reported adjusted effect sizes with confidence intervals [5]. Comparing the 75th versus 25th percentile, higher S100B lowered RBANS global cognition by 1.86 points (95% CI −3.52 to −0.20) at twelve months, and higher E-selectin by 1.80 points (95% CI −3.07 to −0.53) at three months [5]. UCHL1 was nonlinearly associated; BDNF and PAI-1 were not; no marker was associated with executive function [5]. The effects are real but small, and the twelve-month CI for E-selectin overlaps zero. Sensitivity analyses showed the associations were not mediated by delirium duration [5].

Inflammation: elevated IL-6 and IL-10 at discharge were associated with worse long-term cognition but not with functional status (Barthel) [6]. In the prospective follow-up, of the ICU variables only delirium was independently associated with long-term cognitive impairment; IL-6 linked to depression, while mechanical ventilation, IL-33, and CRP linked to anxiety [7]. This is the recurring pattern: univariate inflammatory signals lose significance to delirium after adjustment.

Physical domain

Catabolism markers in early prediction models: across 19,846 patients, new-onset functional impairment (Barthel index ≤60) occurred in 33%; all six prediction models achieved an AUC above 0.86 in temporal validation, with reduced serum albumin and elevated blood urea emerging as new, important early predictors [8]. The standalone incremental performance of albumin over the score, however, is not reported as ΔAUC or NRI.

Myostatin and metabolome are promising but exploratory: low plasma myostatin on day 1 predicted cognitive impairment (AUC 0.70) and on days 6–7 physical impairment (AUC 0.76) — counterintuitive in direction, without a formal trajectory model, in a small single-center cohort [9]. Serum metabolites measured at discharge predicted physical function (AUROC 0.88, cross-validated), independent of initial illness severity [10].

Neurofilament — a crucial caveat: peak neurofilament values discriminated ICU-acquired weakness well (AUC 0.85; 95% CI 0.72–0.97), but before the timing of strength testing they were not diagnostic (AUC 0.57–0.59) [11]. This marker is therefore concurrent-diagnostic, not prospectively predictive — a distinction often blurred in reviews.

Mental health domain

Among ARDS survivors (n=698), substantial symptoms of depression occurred in 36%, anxiety in 42%, and PTSD in 24% at six months, nearly unchanged at twelve months [12]. Predictors were younger age, female sex, pre-admission unemployment, alcohol misuse, and higher in-ICU opioid administration; illness severity and ICU length of stay were not associated [12]. A two-year cohort confirmed comparable prevalences and showed that better physical function was associated with a higher probability of remission [13]. In the mental domain, then, sociodemographic and pre-existing factors outweigh ICU-specific markers.

The cholinergic system (BChE/AChE) and PICS cognition

The decisive finding comes from the best longitudinal dataset [14]: 272 critically ill patients with respiratory failure or shock, AChE and BChE on days 1, 3, 5, and 7, follow-up to six months. Higher daily AChE increased the odds of same-day delirium (OR 1.64; 95% CI 1.11–2.43; P=0.045); AChE per gram of hemoglobin and BChE were not associated with delirious mental status; low enrollment BChE was associated with fewer delirium- and coma-free days (P=0.048) [14]. Crucially, cholinesterase activity during critical illness is associated with delirium but not with post-discharge outcomes — the markers were not associated with cognitive impairment, disability, or quality of life after discharge [14]. Note the internal inconsistency: the signal existed only for non-normalized AChE.

In sepsis, a sustained BChE reduction was observed in 90-day non-survivors with a critical threshold of 1.661 kU/L (AUC 0.7) [15] — but the discriminator rests on an admission single measurement, and the endpoint is mortality, not a PICS domain. In cardiac surgery the evidence runs directly counter: postoperative AChE/BChE did not distinguish patients with and without postoperative delirium [16]; a larger cohort confirmed that neither pre- nor postoperative BChE was independently associated with delirium and — directly refuting the trajectory hypothesis — neither was the pre-to-postoperative BChE decline (P=0.327), with univariate associations vanishing after adjustment [17]. Context dependence is shown by a study of viral versus non-viral sepsis, in which lower AChE and BChE were associated with encephalopathy and mortality only in the viral subgroup [18].

The NfL findings run in parallel [19]: day-1 NfL was higher in patients with at least two days of delirium or deep sedation (96.5 vs 37.8 pg/mL; P=0.002); for six-month mortality the AUC rose from 0.74 to 0.81 with the addition of day-1 NfL. But the change between days 1 and 3 was not predictive, and there was no significant correlation with six-month cognition (in only 42 patients, underpowered) [19].

Synthesis

Across all three domains, the most robust evidence paints a consistent but sobering picture: markers measured during the ICU stay primarily predict acute brain dysfunction (delirium, sepsis-associated encephalopathy) and short-term mortality — not reliably the chronic PICS manifestation. In the best-studied cognitive domain, delirium duration is the only modifiable predictor with high, replicated evidence; S100B and E-selectin are the only markers with clean adjusted effect sizes, albeit small and partly CI-overlapping. The inflammatory hypothesis often collapses to delirium after adjustment. In the physical domain, catabolism markers are valuable within multivariable models, but their standalone incremental performance is unquantified. In the mental domain, sociodemographic and pre-existing factors dominate.

The cholinergic system distills the central controversy: BChE and AChE robustly track acute delirium and mortality but fail to predict post-discharge PICS cognition and are repeatedly negative in cardiac surgery. The signal is metric-dependent (AChE vs BChE vs AChE-per-hemoglobin) and context-dependent (viral vs non-viral; sepsis vs cardiac surgery), confounded by hepatic synthesis, transfusion, and fluid shifts. These contradictions are deliberately not smoothed over: the positive sepsis evidence and the negative cardiac-surgery evidence coexist and most plausibly point to different pathomechanisms.

Overall: where a „trajectory“ is claimed, predictive power almost always rests on a single measurement; the formally tested change component is repeatedly non-significant. A true longitudinal trajectory model of a biomarker for domain-specific PICS prediction is entirely absent.

What this means in practice

Only one thing is immediately actionable: actively minimize delirium duration as the strongest modifiable cognitive predictor (daily CAM-ICU monitoring, ABCDEF bundle, sedation reduction, early mobilization), and apply the SCCM screening set serially from two to four weeks after discharge, prioritized in high-risk patients. No blood biomarker is ready for individual-case prediction. For research, a clear standard applies: before a marker is introduced clinically, it should demonstrate incremental value over an established score and albumin — on the order of a ΔAUC above 0.05 with a positive NRI or IDI, externally validated. Until then, these markers remain tools for mechanistic research, not predictive instruments.

The three largest open questions

1. Trajectory vs single measurement: can longitudinal biomarker courses (nadir and recovery) predict a specific PICS domain better than a single measurement, via formal trajectory modeling? No published study addresses this yet.
2. Incremental value: do neuronal and endothelial markers offer measurable incremental value (ΔAUC, NRI, IDI) over established scores and albumin for domain-specific prediction? Existing studies virtually never report these metrics.
3. Acute-chronic dissociation: why do cholinergic markers dissociate between predicting acute delirium and chronic PICS cognition — distinct biological mechanisms, or measurement and confounding artifacts?

Sources

Research via PubMed among other sources; load-bearing statements carry a DOI. The three anchor references [2, 4, 14] were verified against their PubMed abstracts. (Reference list identical to the German section above.)